クアルソディ髄注１００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往症のある患者。

効能・効果

ＳＯＤ１遺伝子変異を有する筋萎縮性側索硬化症における機能障害の進行抑制。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　遺伝子検査によりＳＯＤ１遺伝子変異が確認された患者に投与すること。
５．２．　臨床試験に組み入れられた患者のＳＯＤ１遺伝子変異の種類、疾患進行速度等の背景及び試験結果を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、トフェルセンとして１回１００ｍｇを１～３分かけて髄腔内投与する。初回、２週後、４週後に投与し、以降４週間間隔で投与する。

生殖能を有する者

８．１．　本剤は、本剤についての十分な知識と、筋萎縮性側索硬化症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで使用すること。
８．２．　脊髄炎、神経根炎、頭蓋内圧上昇、視神経乳頭浮腫、無菌性髄膜炎があらわれることがあるので、本剤投与時には脳脊髄液圧を測定するとともに、定期的に髄液検査を行うこと。患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと〔１１．１．１－１１．１．３参照〕。
８．３．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されており、本剤においても発現するおそれがあるため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。
８．４．　海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告されており、本剤においても発現するおそれがあるため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては本剤の投与中及び投与終了後７日間は適切な避妊法を用いるよう指導すること〔１５．２．１参照〕。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　脊髄炎（３．４％）、神経根炎（２．７％）：脊髄炎（横断性脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害を含む）、神経根炎（神経根障害及び腰髄神経根障害を含む）があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．２．　視神経乳頭浮腫（４．８％）：視神経乳頭浮腫（頭蓋内圧上昇を含む）があらわれることがある〔８．２参照〕。
１１．１．３．　無菌性髄膜炎（４．１％）：無菌性髄膜炎（化学性髄膜炎を含む）があらわれることがある〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　神経系障害：（５％以上）頭痛（１３．６％）、髄液細胞増加症（８．２％）、錯感覚（６．１％）、（１％以上５％未満）浮動性めまい、感覚鈍麻、筋痙直、異痛症、異常感覚、電気ショック様感覚、片頭痛、不随意性筋収縮、感覚障害、（１％未満）坐骨神経痛、灼熱感、振動覚低下、構語障害、起立障害、顔面麻痺、歩行失行、頭部不快感、知覚過敏、固有感覚欠如、神経痛、末梢性ニューロパチー、感覚消失、緊張性頭痛、振動覚亢進。
２）．　臨床検査：（５％以上）ＣＳＦ蛋白増加（２２．４％）、ＣＳＦ白血球数増加（１４．３％）、（１％以上５％未満）ＣＳＦ白血球陽性、ＣＳＦ細胞数増加、ＣＳＦ細胞数異常、ＣＳＦリンパ球数増加、ＣＳＦ検査異常、（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、血中アルカリホスファターゼ増加、ＣＳＦブドウ糖増加、ＣＳＦ圧上昇、総蛋白増加。
３）．　筋骨格系障害および結合組織障害：（５％以上）四肢痛（１７．７％）、筋肉痛（１０．２％）、（１％以上５％未満）背部痛、関節痛、筋骨格硬直、筋骨格痛、筋痙縮、筋力低下、成長痛、四肢不快感、筋緊張、筋骨格不快感、（１％未満）側腹部痛、筋肉疲労、筋攣縮、頚部痛、仙骨痛。
４）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（５％以上）疲労（５．４％）、（１％以上５％未満）疼痛、発熱、悪寒、（１％未満）熱感、冷感、歩行障害、注入部位内出血、末梢性浮腫、末梢腫脹。
５）．　傷害、中毒および処置合併症：（５％以上）処置による疼痛（６．８％）、（１％以上５％未満）腰椎穿刺後症候群、転倒、神経学的処置合併症、（１％未満）注入に伴う反応、筋骨格系処置合併症、処置後そう痒感、処置後腫脹、処置による悪心。
６）．　胃腸障害：（１％以上５％未満）悪心、（１％未満）腹部膨満、腹痛、上腹部痛、下痢、嚥下障害、胃炎、食道痛、食道痙攣、膵炎。
７）．　皮膚および皮下組織障害：（１％以上５％未満）皮膚そう痒症、（１％未満）脱毛症、皮膚炎、湿疹、丘疹性皮疹、そう痒性皮疹、敏感肌、蕁麻疹。
８）．　眼障害：（１％以上５％未満）複視、（１％未満）網脈絡膜皺襞、近視、霧視。
９）．　感染症および寄生虫症：（１％未満）膀胱炎。
１０）．　耳および迷路障害：（１％未満）耳鳴、回転性めまい。
１１）．　精神障害：（１％未満）パニック発作。
１２）．　腎および尿路障害：（１％以上５％未満）尿意切迫。
１３）．　生殖系および乳房障害：（１％未満）骨盤不快感。
１４）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）口腔咽頭痛。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明だが、マウスで乳汁中への移行が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

１４．１．　薬剤調製時の注意１４．１．１．　使用前に無色～微黄色を呈する澄明で浮遊物等がない液であることを目視にて確認し、異常が認められる場合には使用しないこと。
１４．１．２．　本剤をシリンジに取り出した後、室温で４時間以内、または２～８℃で２４時間以内に使用すること。
１４．１．３．　本剤は投与前に室温に戻すこと。
１４．１．４．　本剤は凍結させないこと。
１４．１．５．　本剤は希釈しないこと。
１４．２．　薬剤投与時の注意１４．２．１．　本剤投与前には、本剤投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去すること。
１４．２．２．　使用後の残液は使用しないこと。
２０．１．　外箱に入れた状態で保存すること。
２０．２．　凍結を避けること。
２０．３．　外箱開封後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．１．　臨床使用に基づく情報ベースライン後に抗薬物抗体評価用血漿検体を採取した１６６例を対象に、トフェルセンに対する免疫原性反応を評価した。本剤群全体で９７例（５８．４％）に治験薬投与後に抗薬物抗体発現が認められた。
１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ＳＯＤ１ノックアウトマウスでは受胎能低下及び胚死亡が報告されている〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
１５．２．２．　サルではヒト臨床推奨用量投与時と同程度の曝露量において、中枢神経系の神経細胞空胞化が認められている。

１６．１　血中濃度
ＳＯＤ１遺伝子変異を有する日本人及び外国人成人ＡＬＳ患者に、本剤１００ｍｇを初回、２週後、４週後に髄腔内投与し、以降４週間間隔で髄腔内投与したときの血漿中及び脳脊髄液中本薬トラフ濃度の推移、並びに血漿中薬物動態パラメータは表１６‐１、表１６‐２のとおりであった。
表１６‐１　血漿中及び脳脊髄液中本薬濃度
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表１６‐２　本剤の血漿中薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
ヒト血漿蛋白結合率は約９８％であった。
１６．４　代謝
トフェルセンは主にエキソヌクレアーゼ（３’及び５’）による加水分解によって代謝される。
１６．５　排泄
未変化体及びその代謝物の主な排泄経路は尿中排泄であると考えられる。カニクイザルの中枢神経系組織における終末相消失半減期の平均値は３１～４０日であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国際共同第ＩＩＩ相試験（試験１）
遺伝学的にＳＯＤ１遺伝子変異を有するＡＬＳと診断された患者を対象として、２８週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した（本剤群７２例［うち日本人３例］、プラセボ群３６例［うち日本人４例］）。本剤１００ｍｇ又はプラセボを１～３分かけて、初回、２週後、４週後に髄腔内投与し、以降４週間間隔で５回髄腔内投与した。主要評価項目である、疾患進行が急速な被験者群（６０例、ｍＩＴＴ集団注１））における投与２８週後の筋萎縮性側索硬化症機能評価尺度改訂版（ＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ）の合計スコアのベースラインからの変化量は表１７‐１のとおりであり、本剤群でプラセボ群と比較してベースラインからのＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアの低下が小さい傾向にあったが、統計学的に有意な差は認められなかった。また、疾患進行が急速な定義に該当しない被験者群（ｎｏｎ‐ｍＩＴＴ集団注２））の成績は表１７‐１のとおりであった。
表１７‐１　投与２８週時のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアのベースラインからの変化量（ｍＩＴＴ集団、ｎｏｎ‐ｍＩＴＴ集団）
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副作用は、本剤群で２８例（３８．９％）に認められた。本剤群に発現した主な副作用（本剤群でプラセボ群より発現率が５％以上高い）は、頭痛（８．３％）、四肢痛（６．９％）、筋肉痛（６．９％）、処置による疼痛（５．６％）であった。
注１）①無作為前のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアの低下の傾きが０．９／月以上、又は②特定のＳＯＤ１遺伝子変異型（ｐ．Ａｌａ５Ｖａｌ、ｐ．Ａｌａ５Ｔｈｒ、ｐ．Ｌｅｕ３９Ｖａｌ、ｐ．Ｇｌｙ４２Ｓｅｒ、ｐ．Ｈｉｓ４４Ａｒｇ、ｐ．Ｌｅｕ８５Ｖａｌ、ｐ．Ｇｌｙ９４Ａｌａ、ｐ．Ｌｅｕ１０７Ｖａｌ、ｐ．Ｖａｌ１４９Ｇｌｙ）を有し、無作為化前のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアの低下の傾きが０．２／月以上
注２）前記②以外のＳＯＤ１遺伝子変異を有し、無作為化前のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアの低下の傾きが０．９／月未満
［５．２参照］
１７．１．２　国際共同第ＩＩＩ相試験（試験１）及び長期継続投与試験（試験２）の統合解析（中間解析時）
試験１に参加した被験者１０８例のうち被験者９５例（うち日本人７例）が非盲検長期継続投与試験（試験２）に移行し、本剤１００ｍｇを４週間間隔で１～３分かけて髄腔内投与した。試験１で治験薬が１回以上投与された被験者群（ＩＴＴ集団）１０８例を対象とした、試験１及び試験２の統合解析（中間解析）における、投与開始遅延群（試験１でプラセボが投与され試験２で本剤の投与が開始された被験者群）及び早期開始群（試験１で本剤の投与が開始され、試験２で本剤投与を継続した被験者群）のＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコア変化量の推移は表１７‐２のとおりであった。
表１７‐２　試験１及び試験２の併合解析データにおけるＡＬＳＦＲＳ‐Ｒ合計スコアのベースライン時点からの変化量
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副作用は、本剤が投与された１０４例中６６例（６３．５％）に認められた。発現した主な副作用（５％以上）は、ＣＳＦ蛋白増加（２２．１％）、四肢痛（１７．３％）、ＣＳＦ白血球数増加、頭痛（１５．４％）、筋肉痛（１０．６％）、髄液細胞増加症、処置による疼痛（９．６％）、錯感覚、背部痛（６．７％）であった。

１８．１　作用機序
トフェルセンは、ＳＯＤ１‐ＡＬＳ患者の原因遺伝子であるヒトＳＯＤ１ｍＲＮＡの３’非翻訳領域を標的とするアンチセンス核酸であり、ワトソン・クリック塩基対対合（ハイブリダイゼーション）によりＳＯＤ１ｍＲＮＡに結合し、生体内のＲＮａｓｅ‐Ｈにより分解されることで、ＳＯＤ１タンパク質合成量を減少させる。
１８．２　薬理作用
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ヒト細胞株のＳＯＤ１ｍＲＮＡ量を濃度依存的に減少させた。ヒトＳＯＤ１（ＳＯＤ１‐Ｇ９３Ａ変異）遺伝子を発現させたトランスジェニックマウス（ＡＬＳ病態モデル）に脳室内投与することにより、大脳皮質及び腰髄のＳＯＤ１タンパク質濃度を減少させ、疾患発症までの時間及び生存期間を延長させた。さらに、神経損傷及び支配筋の筋萎縮を抑制することが示された。

製造販売会社

バイオジェン・ジャパン

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