ビヨントラ錠４００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

トランスサイレチン型心アミロイドーシス＜野生型＞及びトランスサイレチン型心アミロイドーシス＜変異型＞。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　本剤の適用にあたっては、最新のガイドライン等を参照し、トランスサイレチンアミロイドーシスの診断が確定していることを確認すること。
５．２．　本剤は、トランスサイレチン型心アミロイドーシスによる心不全を有する患者に使用し、また、「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験の選択基準等を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
５．３．　ＮＹＨＡ心機能分類３度の患者では、ＮＹＨＡ心機能分類１・２度の患者より相対的に本剤の有効性が低い可能性があるので、本剤の作用機序、及び臨床試験で示唆されたＮＹＨＡ心機能分類と有効性の関係を十分に理解し、患者の状態を考慮した上で、本剤投与の要否を判断すること〔１７．１．１参照〕。
５．４．　ＮＹＨＡ心機能分類４度の患者における有効性及び安全性は確立していない。
５．５．　肝移植後の患者における有効性及び安全性は確立していない。

用法・用量

通常、成人にはアコラミジス塩酸塩として１回８００ｍｇを１日２回経口投与する。

肝機能障害患者

８．１．　本剤の投与開始初期に、ｅＧＦＲ低下することがあることから、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、腎機能障害悪化に注意すること〔９．２．１参照〕。
９．２．１．　重度腎機能障害患者又は末期腎不全患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤投与によりｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能が悪化するおそれがある）、ｅＧＦＲが１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の患者は、臨床試験では除外されている〔８．１参照〕。
９．３．１．　中等度肝機能障害又は重度肝機能障害患者：本剤は主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある（ＡＳＴ、ＡＬＴ又は総ビリルビンが基準値上限の３倍を超える患者は、臨床試験では除外されている）。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　胃腸障害：（１％以上２％未満）悪心、（０．５％以上１％未満）下痢、腹部不快感、上腹部痛。
２）．　臨床検査：（０．５％以上１％未満）血中クレアチニン増加。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は胎盤を通過する可能性があり、ラットを用いた胚・胎仔発生試験では、胎仔体重低値が認められている（胎仔の体重の低値が認められなかった用量でのＡＵＣに基づく曝露量は、臨床用量での曝露量の１５倍）。また、ラットを用
いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生仔離乳前までの体重低値に加え、出生仔学習障害が認められている（出生仔における無毒性量での母動物のＡＵＣに基づく曝露量は、臨床用量での曝露量の１５倍））〔９．６授乳婦の項参照〕。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）の結果から、本剤は乳汁中に移行する可能性がある）〔９．５妊婦の項参照〕。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　単回投与
日本人健康成人９例に本剤４００ｍｇ注）及び８００ｍｇを絶食下で単回経口投与したときのアコラミジスの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

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注）本剤の承認された用法及び用量は、１回８００ｍｇを１日２回経口投与である。
１６．１．２　反復投与
健康成人６例に本剤８００ｍｇを絶食下で１日２回１２日間経口投与したときのアコラミジスの血漿中濃度は、投与１０日目までに定常状態に達し、Ｃｍａｘに基づく累積係数は１．３～１．６であった（外国人データ）。
日本人の野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者に本剤８００ｍｇを１日２回経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値は次のとおりであった。
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人１７例に本剤８００ｍｇを空腹時又は高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、食事によりアコラミジスのＣｍａｘは約２２％低下したが、ＡＵＣ０－ｉｎｆは食事の影響を受けなかった（外国人データ）。
１６．３　分布
アコラミジスのヒト血漿タンパク結合率は９６．３％～９６．５％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ）。
１６．４　代謝
アコラミジスはＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ１Ａ９及びＵＧＴ２Ｂ７でグルクロン酸抱合体に代謝された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏデータ）。
健康成人６例に本剤の１４Ｃ標識体８００ｍｇを単回経口投与したとき、アコラミジスは主にグルクロン酸抱合による代謝で消失した。ヒト血漿中総放射能の約６３．１％が未変化体、約７．６％がグルクロン酸抱合体であった（外国人データ）。
１６．５　排泄
健康成人６例に本剤の１４Ｃ標識体８００ｍｇを単回経口投与したとき、投与後２１６時間までの糞中及び尿中に投与量のそれぞれ約３４％及び約６８％が排泄された。未変化体の尿中排泄率は投与量の１０％以下であった（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害
健康成人及びＡＴＴＲ‐ＣＭ患者３３０例（日本人３３例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、腎機能（クレアチニンクリアランス：２５．９～１９０ｍＬ／ｍｉｎ、ｅＧＦＲ：２５．４～１５７ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）はアコラミジスの見かけのクリアランスに影響を及ぼさなかった。
１６．６．２　高齢者
健康成人及びＡＴＴＲ‐ＣＭ患者３３０例（日本人３３例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、年齢（１８～８９歳）はアコラミジスの見かけのクリアランス及び分布容積に影響を及ぼさなかった。
１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
アコラミジスはＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用を示し、ＫＩ値はそれぞれ３９μｍｏｌ／Ｌ及び２１０μｍｏｌ／Ｌ、ｋｉｎａｃｔ値はそれぞれ０．０３３／ｍｉｎ及び０．０４９／ｍｉｎであった。アコラミジスはＯＡＴＰ１Ｂ１に対する阻害作用を示し、ＩＣ５０値は５５．５μｍｏｌ／Ｌであった。
１６．７．２　その他の薬剤
（１）アデホビル
健康成人１４例に本剤８００ｍｇを１日２回８日間反復経口投与し、本剤の投与７日目にアデホビル（ＯＡＴ１基質）１０ｍｇを単回投与したとき、アデホビル単独投与時と比較して、アデホビルのＣｍａｘは８％減少、ＡＵＣ０－ｉｎｆは１９％増加した（外国人データ）。
（２）オセルタミビル
健康成人１８例に本剤８００ｍｇを１日２回９日間反復経口投与し、本剤の投与７日目にオセルタミビル（ＯＡＴ３基質）７５ｍｇを単回投与したとき、オセルタミビル単独投与時と比較して、オセルタミビルカルボン酸のＣｍａｘは７％減少、ＡＵＣ０－ｉｎｆは４％増加した（外国人データ）。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　海外第ＩＩＩ相試験（ＡＧ１０‐３０１）
野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者注）６３２例（プラセボ群２１１例、本剤群４２１例）を対象とした３０ヵ月間の二重盲検プラセボ対照試験＊１を実施した。本剤の用法・用量は８００ｍｇ１日２回とした。このうち、ベースライン時のｅＧＦＲが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上の患者６１１例（プラセボ群２０２例、本剤群４０９例）が有効性の主要な解析対象集団とされた。
投与開始１２ヵ月後以降はタファミジスメグルミン又はタファミジスを併用可能とされ、併用割合はプラセボ群２２．８％（４６例）、本剤群１４．９％（６１例）であった。
Ｐａｒｔ　Ｂの主要評価項目である「投与開始３０ヵ月後までの死因を問わない死亡割合、心血管事象に関連する入院頻度、脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント（ＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ）のベースラインからの変化量、及び６分間歩行距離のベースラインからの変化量から構成される階層的複合エンドポイント」について、本剤群でプラセボ群と比べて統計学的に有意な差が認められた（ｐ＜０．０００１（有意水準４％（両側）＊２）、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ‐Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ法）。主要評価項目の構成要素別の結果を次表に示す。
表　投与開始３０ヵ月後までの主要評価項目の構成要素別の結果（ｍＩＴＴ）
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また、投与開始３０ヵ月後までの死因を問わない死亡割合及び心血管事象に関連する入院頻度のＮＹＨＡ心機能分類（Ｉ／ＩＩとＩＩＩ）別の部分集団解析の結果、死因を問わない死亡割合（発現例数）はＮＹＨＡ心機能分類Ｉ／ＩＩ度の集団でプラセボ群２４．３％（４２／１７３例）、本剤群１７．４％（５９／３３９例）（ハザード比［９５％信頼区間］＊３：０．６９５［０．４６６、１．０３６］）、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団でプラセボ群３４．５％（１０／２９例）、本剤群２８．６％（２０／７０例）（ハザード比［９５％信頼区間］＊３：１．１４５［０．５１５、２．５４６］）、生存例における心血管事象に関連する入院頻度（発現例数／対象例数）は、ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ／ＩＩ度の集団でプラセボ群０．３１回／年（４７／１３１例）、本剤群０．１２回／年（５５／２８０例）、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団でプラセボ群０．１８回／年（３／１９例）、本剤群０．２１回／年（１３／５０例）、全症例における心血管事象に関連する入院頻度（発現例数／対象例数）は、ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ／ＩＩ度の集団でプラセボ群０．５１回／年（７４／１７３例）、本剤群０．２５回／年（８７／３３９例）、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団でプラセボ群０．７５回／年（１２／２９例）、本剤群０．４７回／年（２２／７０例）であった。
副作用発現頻度は本剤群で１１．９％（５０／４２１例）、プラセボ群で５．２％（１１／２１１例）であった。本剤群の主な副作用として、悪心［本剤群１．４％（６／４２１例）、プラセボ群０．５％（１／２１１例）、以下同順］、下痢［１．０％（４／４２１例）、０％］、発疹［１．０％（４／４２１例）、０．５％（１／２１１例）］が認められた。［５．２、５．３参照］
＊１：二重盲検投与期間のうち投与開始から１２ヵ月間がＰａｒｔ　Ａ、二重盲検投与期間全体がＰａｒｔ　Ｂとされ、早期承認申請を目的とし検討したＰａｒｔ　Ａの主要評価項目（６分間歩行距離のベースラインから投与開始１２ヵ月後までの変化量）について、プラセボ群と本剤群で統計学的に有意な差は認められなかった。
＊２：試験全体の第一種の過誤確率を制御するためにＰａｒｔ　Ｂの主要評価項目の解析に用いる有意水準を４％（両側）とした。
＊３：投与群、ベースライン時の６分間歩行距離、ベースライン時のＮＹＨＡ心機能分類（Ｉ／ＩＩ度／ＩＩＩ度）、ベースラインのＮＹＨＡ心機能分類とベースライン時の６分間歩行距離の交互作用を因子として、病型（野生型／変異型）、スクリーニング時のＮＴ‐ｐｒｏＢＮＰ（３０００ｐｇ／ｍＬ以下／超）、スクリーニング時のｅＧＦＲ（４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満／以上）を層とした層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル
１７．１．２　国内第ＩＩＩ相試験（ＡＬＸＮ２０６０‐ＴＡＣ‐３０２）
日本人の野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者注）（２５例）を対象とした３０ヵ月間の非盲検非対照試験を実施した。本剤の用法・用量は８００ｍｇ１日２回とした。主要評価項目である「投与開始３０ヵ月後までの死因を問わない死亡割合及び心血管事象に関連する入院頻度」について、死亡は認められず、心血管事象に関連する入院頻度（発現例数／対象例数）は０．１３２９回／年（５／２５例）であった。
副作用の発現頻度は１２．０％（３／２５例）であり、主な副作用として腎機能障害が８．０％（２／２５例）、便秘、薬疹が４．０％（１／２５例）に認められた。［５．２参照］
注）主な選択基準は次のとおりであった。
・次のいずれかの検査及び遺伝子検査により、野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシスと確定診断された患者：
ａ）心内膜心筋生検で、アミロイドタイピング（免疫組織染色法、質量分析法又は免疫電子顕微鏡法）によりＴＴＲアミロイド沈着が確認されている
ｂ）９９ｍＴｃ‐ピロリン酸又は９９ｍＴｃ‐ビスホスホネートシンチグラフィ（ＤＰＤ又はＨＭＤＰ）により陽性像が確認され、かつ血清及び尿免疫固定法、並びに血清免疫グロブリン遊離軽鎖測定に基づきＡＬアミロイドーシスが除外されている＊４
（＊４：ＡＬＸＮ２０６０‐ＴＡＣ‐３０２試験のみ、心臓以外の生検（腹壁脂肪等）によるＴＴＲアミロイド沈着の確認も必要）
・ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ～ＩＩＩ度で、次のいずれかの心不全の病歴を有する患者：
ａ）心不全による入院歴を有する
ｂ）心不全による入院歴はないが、容量負荷や心内圧上昇の徴候・症状による心不全の臨床的エビデンス（頚静脈圧上昇、息切れ、Ｘ線検査又は聴診での肺うっ血の徴候、末梢浮腫等）を有する
ｃ）利尿薬による治療を必要とした又は継続的に必要とする心不全の症状を有する
・スクリーニング前１０年以内に受けた経胸壁心エコー図検査又は心臓ＭＲＩによる左室壁（心室中隔又は左室後壁）の厚さが１２ｍｍ以上である患者

１８．１　作用機序
アコラミジスはＴＴＲの４量体における２つのサイロキシン結合部位に選択的に結合することにより、疾患抑制性のＴ１１９Ｍ変異型ＴＴＲと同様の立体構造にシフトすることで４量体を安定化させ、その単量体への解離を抑制し、新たなＴＴＲアミロイド形成の律速段階を抑制する。
１８．１．１　精製ＴＴＲへの結合
（１）蛍光偏光法、等温滴定熱量測定法、表面プラズモン共鳴法、マイクロスケール熱泳動法、サブユニット交換法によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＴＴＲに対して結合親和性を示した。
（２）表面プラズモン共鳴法によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤はＴＴＲに速やかに結合と緩やかな遊離を示した。
（３）線維形成法によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、本剤は野生型ＴＴＲ及びＶ１２２Ｉ変異型ＴＴＲを安定化した。
１８．１．２　血清ＴＴＲへの結合
（１）１２種の固有のＴＴＲ変異を含む５４例の被験者血清を用いた蛍光プローブ排除法による評価で、本剤は検討されたすべての変異型ＴＴＲ及び対照に用いた野生型ＴＴＲに対し、９０％超のＴＴＲ結合率を示した。
（２）１８種の固有のＴＴＲ変異を含む６４例の被験者血漿ＴＴＲを用いたウエスタンブロット法による評価で、本剤は検討されたほとんどの変異型ＴＴＲ及び対照に用いた野生型ＴＴＲに対し、９０％超のＴＴＲ安定化率を示した。
１８．１．３　ＴＴＲ結合時の立体構造
結晶構造による解析で、本剤は野生型ＴＴＲ及びＶ１２２Ｉ変異型ＴＴＲに結合すると、Ｓｅｒ１１７側鎖への相互作用により、疾患抑制性のＴ１１９Ｍ変異型ＴＴＲと同様の立体構造にシフトすることが示された。

一包可：不可

分割：不可

粉砕：不明

製造販売会社

アレクシオンファーマ

販売会社