ピルフェニドン錠２００ｍｇ「日医工」

警告

本剤の使用は、特発性肺線維症の治療に精通している医師のもとで行うこと。

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

特発性肺線維症。

用法・用量

通常、成人にはピルフェニドンとして初期用量１回２００ｍｇを１日３回（１日６００ｍｇ）食後に経口投与し、患者の状態を観察しながら１回量を２００ｍｇずつ漸増し、１回６００ｍｇ（１日１８００ｍｇ）まで増量する。
なお、症状により適宜増減する。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．　本剤は初期用量として１回２００ｍｇ（１日６００ｍｇ）から開始し、２週間を目安に１回２００ｍｇずつ漸増し、１回６００ｍｇ（１日１８００ｍｇ）で維持することが望ましい。
７．２．　胃腸障害等の発現時には必要に応じて減量又は休薬を検討すること（なお、症状が軽減した場合、１回２００ｍｇ（１日６００ｍｇ）から開始し、２週間を目安に１回２００ｍｇずつ漸増し、維持用量の目安を１回４００ｍｇ（１日１２００ｍｇ）以上とすることが望ましい）。
７．３．　食後投与と比べ空腹時投与では、本剤の血漿中濃度が高値を示し、副作用があらわれるおそれがあるので、食後に投与すること〔１６．２．１参照〕。

肝機能障害患者

８．１．　光線過敏症があらわれることがあるため、投与にあたっては、事前に患者に対し次の点について十分に指導すること。
・　外出時には長袖の衣服、帽子等の着用や日傘、日焼け止め効果の高いサンスクリーン（ＳＰＦ５０＋、ＰＡ＋＋＋）の使用により、紫外線にあたることを避けるなど、光曝露に対する防護策を講じること〔１５．２．２参照〕。
・　発疹、そう痒等の皮膚の異常が認められた場合には、速やかに医師に連絡すること。
８．２．　眠気、めまい、ふらつきが起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。
８．３．　肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。
８．４．　無顆粒球症、白血球減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に血液検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。
腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。
肝機能障害患者：肝機能障害を悪化させるおそれがある。

相互作用

本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２で代謝される〔１６．４参照〕。
１０．２．　併用注意：１）．　フルボキサミンマレイン酸塩［本剤のＡＵＣが約４倍増加したとの報告がある（これらの薬剤はＣＹＰ１Ａ２を阻害する）］。
２）．　シプロフロキサシン［本剤のＡＵＣが約１．８倍増加したとの報告がある（これらの薬剤はＣＹＰ１Ａ２を阻害する）］。
３）．　タバコ［本剤のＡＵＣが約５０％に減少したとの報告がある（喫煙はＣＹＰ１Ａ２を誘導する）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

重大な副作用

１１．１．　重大な副作用
１１．１．１．　肝機能障害（頻度不明）、黄疸（０．４％）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれ、肝不全に至ることがある〔８．３参照〕。
１１．１．２．　無顆粒球症、白血球減少、好中球減少（いずれも頻度不明）〔８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用
１）．　皮膚：（５％以上）光線過敏症（５１．７％）、発疹、（１～５％未満）皮膚そう痒、紅斑、湿疹、扁平苔癬。
２）．　消化器：（５％以上）食欲不振（２３．０％）、胃不快感（１４．０％）、嘔気（１２．１％）、下痢、胸やけ、（１～５％未満）腹部膨満感、嘔吐、便秘、逆流性食道炎、口内炎、腹部不快感、腹痛、口唇炎、（１％未満）口唇びらん。
３）．　循環器：（１～５％未満）動悸。
４）．　精神神経系：（５％以上）眠気、めまい、ふらつき（ふらつき感）、（１～５％未満）頭痛、頭重、（頻度不明）抑うつ、不安、不眠。
５）．　肝臓：（５％以上）γ－ＧＴＰ上昇（２０．０％）、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、（１～５％未満）ビリルビン上昇。
６）．　血液：（１～５％未満）白血球増加、好酸球増加、（１％未満）血小板減少。
７）．　その他：（５％以上）倦怠感、（１～５％未満）体重減少、発熱、味覚異常、筋骨格痛、ほてり。

高齢者

一般に生理機能が低下している。

授乳婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットにおいて、妊娠期間延長及び出生率低下、胎仔への移行が認められており、また、ウサギでは、流産又は早産が認められている。なお、いずれの動物試験においても催奇形性は認められなかった）。
授乳しないことが望ましい（ラットにおいて、乳汁中への移行及び哺育中期以降に出生仔体重増加抑制が認められている）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

適用上の注意

１４．１．　薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　ヒトにおける光曝露に伴う皮膚の発がんの可能性について十分な情報はないが、チャイニーズハムスター肺由来培養細胞を用いた光染色体異常試験において、光照射による染色体構造異常誘発性が認められており、光毒性（光線過敏症）が惹起される血漿中濃度と光遺伝毒性を生じる薬物濃度には乖離はない。
１５．２．２．　モルモットを用いた皮膚光毒性試験において、皮膚光毒性を有することが認められた（なお、ＳＰＦ５０＋、ＰＡ＋＋＋のサンスクリーンで光毒性の発現を予防できることが確認されている）〔８．１参照〕。
１５．２．３．　マウス、ラットを用いた長期がん原性試験（１０４週）において、肝細胞腫瘍（マウス８００ｍｇ／ｋｇ／日以上、ラット７５０ｍｇ／ｋｇ／日以上）及び子宮腫瘍（ラット１５００ｍｇ／ｋｇ／日）の発生増加が認められたが、いずれもげっ歯類に特異的な機序によるものと考えられる。なお、遺伝毒性試験の結果は陰性であった。
１５．２．４．　ラット、イヌを用いた心血管系試験において、血圧低下（ラット３００ｍｇ／ｋｇ）、心拍数増加（ラット、イヌともに１００ｍｇ／ｋｇ以上）が観察され、心電図では、房室ブロック（ラット１００ｍｇ／ｋｇ以上）、連発性心室性期外収縮（ラット３００ｍｇ／ｋｇ）、ＱＴｃ間隔への影響（イヌ１００ｍｇ／ｋｇ以上）が認められた。なお、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ心臓電気生理学的試験では、心筋活動電位やｈＥＲＧ電流に対する影響は少ないことが確認されている。

１６．１　血中濃度
１６．１．１　空腹時単回投与
健康成人男性各６例にピルフェニドン錠２００ｍｇ、４００ｍｇ及び６００ｍｇを空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。Ｃｍａｘ、ＡＵＣはいずれも投与量に比例して増大した。
表１６‐１　空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．２　反復投与
健康成人男性１２例にピルフェニドン錠２００ｍｇ、４００ｍｇ及び６００ｍｇを漸増法でそれぞれ１日３回朝、昼、夕の毎食後６日間（投与第１日目及び６日目は朝と昼投与の１日２回）計１８日間反復経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。各投与量における投与第１日目と６日目の血漿中濃度はほぼ同様の時間推移を示し、投与第６日目のＣｍａｘ、ＡＵＣはいずれも投与量にほぼ比例して増大した。
表１６‐２　反復投与時の薬物動態パラメータ
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１６．１．３　生物学的同等性試験
ピルフェニドン錠２００ｍｇ「日医工」及びピレスパ錠２００ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ピルフェニドンとして２００ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ピルフェニドン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）～ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。
表１６‐３　薬物動態パラメータ
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図１６‐１　血漿中薬物濃度推移

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人男性６例にピルフェニドン錠４００ｍｇを食後及び空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐４に示す。食事によりＣｍａｘ、ＡＵＣは有意に低下し、Ｔｍａｘは有意に遅延した。［７．３参照］
表１６‐４　食後及び空腹時単回経口投与時の薬物動態パラメータ
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１６．３　分布
１６．３．１　組織移行
ラットに［１４Ｃ］‐ピルフェニドン１００ｍｇ／ｋｇを単回経口投与したとき、血漿より高い放射能濃度を示す臓器・組織は、肝臓、腎臓、膵臓及び包皮腺であった。大部分の臓器・組織中放射能濃度は、投与後５～３０分に最高濃度を示した後、半減期４～７時間で消失したが、包皮腺の半減期は他組織に比べ長く約１５時間であった。
１６．３．２　蛋白結合率
健康成人にピルフェニドン錠６００ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、限外ろ過法にて測定した血清蛋白結合率は、投与後１時間及び３時間後において、５４～６２％であった。
１６．４　代謝
ヒト肝ミクロソームにおいて、主に肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２で代謝され、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び２Ｅ１もピルフェニドン錠の代謝に関与している（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］
１６．５　排泄
健康成人男性各６例にピルフェニドン錠２００ｍｇ、４００ｍｇ及び６００ｍｇを空腹時単回経口投与したとき、いずれの投与量においても４８時間までの尿中排泄率は未変化体１％未満、ピルフェニドン‐５‐カルボン酸体（主代謝物）約９０％であった。

１７．１　有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１　国内第ＩＩＩ相試験（二重盲検試験）
承認時におけるプラセボを対照とした二重盲検比較試験において、ピルフェニドン投与はプラセボに比べて５２週後の肺活量の低下を抑制することが示された（表１７‐１）。なお、本試験の対象は、厚生労働省びまん性肺疾患調査研究班第４次改訂の特発性間質性肺炎の臨床的診断基準に基づき特発性肺線維症と診断され、投与前に実施したトレッドミルを用いた６分間歩行試験時の労作時ＳｐＯ２最低値が８５％以上かつ安静時ＳｐＯ２との差が５％以上である患者とした。
表１７‐１　肺活量の変化量の比較※
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副作用（症状）は、ピルフェニドン錠１８００ｍｇ／日群で９６／１０９例（８８．１％）、ピルフェニドン錠１２００ｍｇ／日群で４３／５５例（７８．２％）に認められた。主な副作用（症状）は、ピルフェニドン錠１８００ｍｇ／日群では光線過敏症５６例（５１．４％）、食欲不振１５例（１３．８％）、胃不快感１１例（１０．１％）、ピルフェニドン錠１２００ｍｇ／日群では光線過敏症２９例（５２．７％）、食欲不振及び胃不快感が各６例（１０．９％）であった。
また、副作用（臨床検査値）は、ピルフェニドン錠１８００ｍｇ／日群で４６／１０９例（４２．２％）、ピルフェニドン錠１２００ｍｇ／日群で２０／５５例（３６．４％）に認められた。主な副作用（臨床検査値）は、ピルフェニドン錠１８００ｍｇ／日群ではγ‐ＧＴＰ上昇１８例（１６．５％）、ＣＲＰ上昇１３例（１１．９％）、ピルフェニドン錠１２００ｍｇ／日群ではγ‐ＧＴＰ上昇８例（１４．５％）であった。

１８．１　作用機序
炎症性サイトカイン（ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐１、ＩＬ‐６等）の産生抑制と抗炎症性サイトカイン（ＩＬ‐１０）の産生亢進を示し、Ｔｈ２型への偏りの改善（Ｔｈ１・Ｔｈ２バランスの修正）につながるＩＦＮ‐γレベルの低下の抑制を示し、線維化形成に関与する増殖因子（ＴＧＦ‐β１、ｂ‐ＦＧＦ、ＰＤＧＦ）の産生抑制を示すなどの各種サイトカイン及び増殖因子に対する産生調節作用を有する。また、線維芽細胞増殖抑制作用やコラーゲン産生抑制作用も有する。これらの複合的な作用に基づき抗線維化作用を示すと考えられる。

一包可：条件付可

無包装状態試験：光条件（１２０万Ｌｘ・ｈｒ）→性状変化

分割：条件付可

粉砕：条件付可

粉砕後試験：判定不明

製造販売会社

日医工

販売会社