テポックスカプセル２００ｍｇ

禁忌

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

効能・効果

１）．　痘そう。
２）．　エムポックス。
３）．　牛痘。
４）．　痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症。
（効能又は効果に関連する注意）
５．１．　〈効能共通〉痘そう、エムポックス、牛痘又は痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症の患者を対象にテコビリマトの有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない。
５．２．　〈効能共通〉本剤の有効性及び安全性に関する情報を十分に理解した上で、最新のガイドライン等も参照の上、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。
５．３．　〈エムポックス〉最新のガイドライン等も参照の上、本剤は、重症例及び重症化ハイリスク例に対して投与を検討すること。

用法・用量

通常、成人及び小児には、次の用法及び用量で１４日間、食後に経口投与する。
体重１３ｋｇ以上２５ｋｇ未満：
テコビリマトとして２００ｍｇを１日２回１２時間毎。
体重２５ｋｇ以上４０ｋｇ未満：
テコビリマトとして４００ｍｇを１日２回１２時間毎。
体重４０ｋｇ以上１２０ｋｇ未満：
テコビリマトとして６００ｍｇを１日２回１２時間毎。
体重１２０ｋｇ以上：
テコビリマトとして６００ｍｇを１日３回８時間毎。
（用法及び用量に関連する注意）
症状の発現後速やかに投与を開始すること〔１８．３．１参照〕。

肝機能障害患者

９．１．１．　免疫不全患者及び免疫抑制状態の患者：期待する効果が得られないおそれがある（ワクチニアウイルス感染動物において、本剤投与中又は投与後の免疫応答が病態の回復に重要であることが示唆されている）。
９．２．１．　末期腎不全患者：テコビリマト代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある。末期腎不全患者を対象に本剤を反復投与したときの安全性を評価する臨床試験は実施していない〔１６．６．１参照〕。
９．３．１．　重度肝機能障害患者：テコビリマト代謝物の血漿中濃度が上昇するおそれがある。
重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ）を対象に本剤を反復投与したときの安全性を評価する臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。

相互作用

本剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４及びＣＹＰ２Ｂ６の弱い誘導剤であり、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ１９の弱い阻害剤である。
１０．２．　併用注意：１）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（ミダゾラム、リルピビリン、マラビロク、アトルバスタチン、タクロリムス、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ダルナビル）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血漿中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤はＣＹＰ３Ａ４を誘導する）］。
２）．　メサドン〔１６．７．２参照〕［メサドンの血漿中濃度が低下し効果が減弱するおそれがある（本剤はＣＹＰ２Ｂ６を誘導する）］。
３）．　レパグリニド〔１６．７．２参照〕［レパグリニドの血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用する場合は、低血糖症状等の副作用の発現に十分に注意すること（本剤はＣＹＰ２Ｃ８を阻害する）］。
４）．　ＣＹＰ２Ｃ１９で代謝される薬剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、ボリコナゾール）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血漿中濃度が上昇するおそれがあることから、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（本剤はＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する）］。
５）．　乾燥細胞培養痘そうワクチン［乾燥細胞培養痘そうワクチンの効果が減弱するおそれがある（本剤の抗ワクチニアウイルス作用により、ワクチンに対する免疫応答が低下するおそれがある）］。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用
１）．　血液およびリンパ系障害：（１％未満）ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、白血球減少症、血小板減少症。
２）．　代謝および栄養障害：（１％未満）食欲減退。
３）．　肝胆道系障害：（１％未満）肝機能検査値上昇。
４）．　精神障害：（１％未満）不安、うつ病、不快気分、易刺激性、パニック発作。
５）．　神経系障害：（１０％以上）頭痛、（１％以上）浮動性めまい、（１％未満）注意力障害、味覚不全、脳波異常、不眠症、片頭痛、傾眠、錯感覚。
６）．　心臓障害：（１％未満）心拍数増加、動悸。
７）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１％未満）口腔咽頭痛。
８）．　胃腸障害：（１％以上）上腹部痛、腹部不快感、下痢、悪心、嘔吐、（１％未満）腹部膨満、アフタ性潰瘍、口唇ひび割れ、便秘、口内乾燥、消化不良、おくび、鼓腸、胃食道逆流性疾患、排便回数減少、口の錯感覚。
９）．　皮膚および皮下組織障害：（１％未満）触知可能紫斑病、全身性そう痒症、発疹、そう痒性皮疹。
１０）．　筋骨格系および結合組織障害：（１％未満）関節痛、変形性関節症。
１１）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１％未満）悪寒、疲労、びくびく感、倦怠感、疼痛、発熱、口渇。

授乳婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（マウス）で胎盤への移行が報告されており、また、動物実験（ウサギ）において、臨床曝露量未満で一般状態悪化に伴う母動物死亡、早産、着床後胚損失数増加及び早期胚吸収数増加、並びに生存胎仔数減少が認められている）。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（マウス）では乳汁中にテコビリマトが認められた）。

小児等

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

取扱い上の注意

開栓後は遮光して保存すること。

その他の注意

１５．２．　非臨床試験に基づく情報１５．２．１．　イヌにおいて、臨床曝露量未満に相当する用量で痙攣、振戦、嘔吐、流涎等の中枢神経系への影響が認められた。
１５．２．２．　テコビリマト代謝物であるトリフルオロメチル安息香酸（ＴＦＭＢＡ）の安全性を特徴付ける非臨床安全性試験は実施していない。
１５．２．３．　本剤には遺伝毒性を有する不純物が許容摂取量＊を超えて含まれるおそれがある。
＊）「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中ＤＮＡ反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドライン」（ＩＣＨ　Ｍ７ガイドライン）において示されている許容摂取量。

１６．１　血中濃度
日本人健康成人（２０例）にテコビリマト６００ｍｇを１日２回、１４日間反復経口投与したときのテコビリマトの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
薬物動態パラメータ
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１６．２　吸収
１６．２．１　食事の影響
健康成人にテコビリマト６００ｍｇを空腹時又は中脂肪食（約６００ｋｃａｌ、脂肪２５ｇ）摂取後、１日２回１４日間反復経口投与したときの、１４日目のテコビリマトの薬物動態パラメータは次のとおりであり、空腹時投与と比較して食後投与時に曝露量は上昇した（外国人データ）。
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１６．３　分布
テコビリマトのヒト血漿タンパク結合率は、テコビリマト１４Ｃ標識体０．０３～５０μｍｏｌ／Ｌの濃度範囲で７７．３～８２．２％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人にテコビリマト１４Ｃ標識体６００ｍｇを単回投与したとき、すべての測定時点で全血液中の総放射能濃度は血漿中と比較して低く、血漿中に対する血液中の放射能濃度のＡＵＣｉｎｆ比は０．４３５～０．８１４であった（外国人データ）。
１６．４　代謝
テコビリマトは主に加水分解体であるＭ４、Ｍ５及びＴＦＭＢＡに代謝される。また、グルクロン酸抱合にはＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ３及びＵＧＴ１Ａ４が関与すると考えられる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。
１６．５　排泄
健康成人（６例）にテコビリマト１４Ｃ標識体６００ｍｇを単回経口投与したとき、投与１９２時間後までに７２．５％が尿中、２２．７％が糞中に排泄された。尿中には主にグルクロン酸抱合体が、糞中には主に未変化体が排泄された（外国人データ）。
１６．６　特定の背景を有する患者
１６．６．１　腎機能障害患者
腎機能正常被験者に対する腎機能障害被験者（軽度、中等度、重度又は血液透析を要する末期腎不全）におけるテコビリマト６００ｍｇ単回経口投与時のテコビリマト及び主要代謝物（Ｍ４、Ｍ５及びＴＦＭＢＡ）の薬物動態パラメータ比は次のとおりであった（外国人データ）。［９．２．１参照］
薬物動態パラメータ比（幾何平均値の比［９０％信頼区間］）
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１６．６．２　肝機能障害患者
肝機能正常被験者に対する肝機能障害被験者（軽度、中等度又は重度、それぞれＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類クラスＡ、Ｂ又はＣ）におけるテコビリマト６００ｍｇ単回経口投与時のテコビリマト及び主要代謝物（Ｍ４、Ｍ５及びＴＦＭＢＡ）の薬物動態パラメータ比は次のとおりであった（外国人データ）。［９．３．１参照］
薬物動態パラメータ比（幾何平均値の比［９０％信頼区間］）
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１６．７　薬物相互作用
１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験
（１）ＣＹＰ阻害作用
テコビリマトの主要代謝物Ｍ４はＣＹＰ２Ｃ１９（ＩＣ５０＝７１．５μｍｏｌ／Ｌ）及びＣＹＰ３Ａ（ＩＣ５０＝７７μｍｏｌ／Ｌ）の阻害作用を示し、主要代謝物Ｍ５及びＴＦＭＢＡは検討された最高濃度（１００μｍｏｌ／Ｌ）でＣＹＰ３Ａをそれぞれ３３．３％及び３１．７％阻害した。
（２）ＣＹＰ誘導作用
テコビリマトはＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対して誘導作用を示した。また、主要代謝物Ｍ４及びＭ５はＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用を示した。
（３）トランスポーター阻害作用
テコビリマトはＢＣＲＰ（ＩＣ５０＝６．０３μｍｏｌ／Ｌ）に対して阻害作用を示した。
１６．７．２　臨床薬物相互作用試験
（１）ＣＹＰ分子種基質薬
テコビリマト非併用時に対する併用時（６００ｍｇ１日２回反復経口投与）の各ＣＹＰ分子種基質薬の薬物動態パラメータ比は次のとおりであった（外国人データ）。［１０．２参照］
薬物動態パラメータ比（幾何平均値の比［９０％信頼区間］）
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（２）リン酸吸着剤
リン酸吸着剤非併用時に対する併用時（６００ｍｇ単回経口投与）のテコビリマトの薬物動態パラメータ比は次のとおりであった（外国人データ）。
薬物動態パラメータ比（幾何平均値の比［９０％信頼区間］）
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１８．１　作用機序
テコビリマトはオルソポックスウイルス属のＶＰ３７蛋白質と細胞性Ｒａｂ９　ＧＴＰａｓｅ及びＴＩＰ４７との相互作用を阻害することにより、ウイルスのエンベロープ形成及びその後に続くウイルス粒子の細胞外への放出を阻害する。
１８．２　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗ウイルス活性
テコビリマトは、細胞培養系を用いた試験において、バリオラウイルス、エムポックスウイルス、ウサギ痘ウイルス、牛痘ウイルス及びワクチニアウイルスに対して抗ウイルス活性を示し、細胞変性効果を指標とした５０％有効濃度（ＥＣ５０値）は、それぞれ１１～６７、０．０１３７～３９、１４、２０～２１０及び７～１０ｎｍｏｌ／Ｌであった。
１８．３　動物モデルにおける治療効果
１８．３．１　サル感染モデルを用いた検討
カニクイザルにエムポックスウイルスを静脈内接種し、全例で皮疹が認められた時点である４日後からプラセボ又はテコビリマト０．３～１０ｍｇ／ｋｇを１日１回１４日間経口投与し、テコビリマトの最小有効用量を検討した。エムポックスウイルス接種後２８日目までの生存率は、プラセボ並びにテコビリマト０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ投与群で、それぞれ０％（０／７例）、２０％（１／５例）、０％（０／５例）、８０％（４／５例）及び８０％（４／５例）であった。
カニクイザルにエムポックスウイルスを静脈内接種し、その４日後からプラセボ又は４、５若しくは６日後からテコビリマト１０ｍｇ／ｋｇを１日１回１４日間経口投与し、テコビリマトの治療効果に対する投与開始時期の影響を検討した。エムポックスウイルス接種後５６日目までの生存率は、プラセボ並びにテコビリマトのエムポックスウイルス接種４、５及び６日後投与開始群で、それぞれ０％（０／３例）、８３％（５／６例）、８３％（５／６例）及び５０％（３／６例）であった。
カニクイザルにエムポックスウイルスを静脈内接種し、その４日後からプラセボを１０日間又はテコビリマト１０ｍｇ／ｋｇを３～１０日間１日１回経口投与し、テコビリマトの治療効果に対する投与期間の影響を検討した。エムポックスウイルス接種後２８日目までの生存率は、プラセボ並びにテコビリマト３、５、７及び１０日間投与群で、それぞれ２５％（１／４例）、５０％（２／４例）、１００％（６／６例）、１００％（６／６例）及び８０％（４／５例）であった。［７．参照］
１８．３．２　ウサギ感染モデルを用いた検討
ＮＺＷウサギにウサギ痘ウイルスを皮内接種し、全例で発熱とウイルス血症が認められた時点である４日後からプラセボ又はテコビリマト２０～１２０ｍｇ／ｋｇを１日１回１４日間経口投与し、テコビリマトの最小有効用量を検討した。ウサギ痘ウイルス接種後３０日目までの生存率は、プラセボ並びにテコビリマト２０、４０、８０及び１２０ｍｇ／ｋｇ投与群で、それぞれ０％（０／１０例）、９０％（９／１０例）、９０％（９／１０例）、８０％（８／１０例）及び８０％（８／１０例）であった。
１８．４　耐性
サル及びウサギ感染モデルにテコビリマトを投与したとき、治療失敗又はウイルスの消失が認められなかった例において、テコビリマト耐性と関連するＶＰ３７蛋白質のアミノ酸変異が認められた。また、テコビリマト投与経験がある患者から分離されたエムポックスウイルスにおいても、テコビリマト耐性と関連するＶＰ３７蛋白質のアミノ酸変異が認められた。

一包可：不明

バラ包装

分割：可能

粉砕：可能

製造販売会社

日本バイオテクノファーマ

販売会社